副肿瘤详尽征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是指发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转动的情况下伪娘 拳交，即已影响远离器官，引起神经系统功能迫害的疾病。PNS可累及神经系统的任何部位，累及核心神经系统产生小脑变性、癌性脊髓病、边际叶脑炎（limbic encephalitis，LE）等，累及周围神经系统产生多发性精神病，累及神经肌肉权略产生Lambert-Eaton肌无力详尽征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）等。

目下以为免疫身分是引起PNS发生的进击机制之一。某些肿瘤抗原引起肿瘤自身的抗原抗体响应，产生无数抗体，这些抗体不错与神经系统内某些相似的抗原发生交叉性免疫响应从而变成神经功能迫害，这些与肿瘤探究的神经抗体即副肿瘤神经抗体。这些抗体的出现关于会诊PNS和判断预后有进击作用。目下主要把柄其靶抗原的位置和抗体免疫响应机制的不同将其分为两组。I组是靶抗原在细胞内的抗体、T细胞免疫大意介导的抗体，包括Hu抗体，也称抗神经核抗体1型（antineuronal nuclear antibody type 1，ANNA1）；Yo抗体，也称浦肯野细胞抗体1型（purkinje cell antibody type 1，PCA1）；Ri抗体，也称抗神经细胞核抗体2型（antineuronal nuclear antibody type2，ANNA2）；CV2，也称脑衰响应转换卵白5（collapsin response mediator protein type 5，CRMP5）抗体；antiamphiphysin抗体；Ma2抗体；性别决定因子同源盒（sex determining region Y-Box，SOX）抗体和小脑锌指结构（zinc finger of the cerebellum，Zic）抗体。II组是靶抗原在神经元名义、B细胞免疫大意介导的抗体，包括电压门控钙通说念（voltage-gated calcium channals，VGCC）抗体和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体抗体。

Hu抗体、Yo抗体、Ri抗体是目下特异性最强的副肿瘤神经抗体。

1. Hu抗体：Hu抗体，即ANNA-1，是最常见、最容易检测，亦然议论最多的副肿瘤神经抗体。它的抗原主要存在于神经元，也可见于肿瘤细胞，而在神经胶质细胞、内皮细胞或非神经组织中莫得发现该抗原存在。

Hu抗体可与多种神经抗体如CRMP5抗体、amphiphysin抗体、抗Ma2抗体等共存，引起周围精神病、小脑变性、边际叶脑炎、脑干脑炎等多种神经系统详尽征。在始终抽烟况且有周围精神病变的成年患者中，Hu抗体阳性对PNS的会诊具有精湛锐性（>80％），而且高度辅导存在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而在莫得神经症状的肺癌患者中，这种抗体的滴度很低。Hu抗体阳性的患者主如若60岁独揽的男性，其预后极差，死字率高达60％，幸存者也会因他们的神经系统损害而变成严重的不可逆的残疾。针对癌症和谐并不一定能改善神经功能，但是不错在一定进程上使其隆重。

2. Ri抗体：Ri即ANNA-2，其抗原散播相似于ANNA-1，但仅限于核心神经系统。在临床上，Ri抗体阳性的患者多见于60岁独揽的女性抽烟者，其常见的神经系统症状为共济失同一眼球畅通迫害（眼阵挛-肌阵挛详尽征）。况且议论发现，Ri抗体主要与乳腺癌和SCLC探究。

3. Yo抗体（PCA-1）：Yo抗体位于常检测到抗体的第3位，其靶卵白（相对分子质地为34000和62000）高度鸠合于小脑浦肯野细胞的细胞质。Yo抗体险些只出目下副肿瘤小脑变性伴乳腺癌或卵巢癌的女性患者中，这种抗体很少在男性体内发现。Yo抗体不像ANNA-1或ANNA-2，基本老是孤立存在的。约1/3的患者由于出现严重的进行性加剧的神经功能缺损而导致死字。而且，磨折的是和谐对神经症状基本无效。

4. CRMP5或CV2抗体：CRMP5抗体是第2个常常出现的副肿瘤神经抗体，该抗体有两个名字，CRMP5和CV2，它们可互换使用。由CRMP5抗体识别的特异性抗原是胞质磷卵白，位于少突胶质细胞、外周嗅觉神经元、雪旺细胞和SCLC细胞。相似ANNA-1，CRMP5抗体也与多种神经症状探究，其中周围精神病是最常见的，80％追随SCLC。可是，两种抗体之间也有一些显赫各异，主如若平均存活工夫：CRMP5抗体阳性的患者较长（48个月），ANNA-1抗体阳性的患者较短（11个月），同期具有CRMP5和ANNA-1抗体的患者，平均存活工夫好像为18个月。

5. amphiphysin抗体：amphiphysin抗体识别散播于统统这个词核心神经和周围神经系统中的相对分子质地128000的卵白。amphiphysin抗体也与多种神经症状探究，其中周围精神病最常见，其次是脑病、脊髓病和小脑变性。议论发现，86％的男性患者中SCLC是最常见的肿瘤，可是，1/3amphiphysin抗体阳性的女性患者患乳腺癌，神经系统详尽征为脊髓病。和谐与否对患者的活命工夫莫得光显影响。

6. Ma2抗体（也被称为Ta）：Ma抗体能够识别Ma1、Ma2及Ma3卵白，也可与多种肿瘤抗原发生交叉响应。三者中，以Ma2抗体阳性在PNS中最为常见。靶抗原（Ma2）位于核心神经系统神经元的核仁。Ma2抗体阳性患者主如若边际叶脑炎（LE）伴睾丸生殖细胞肿瘤的年青成年男性（平均年纪46岁）。和谐后，2/3 Ma2抗体阳性患者的神经系统症状隆重或改善，而其他Ma抗体眷属如Mal只消1/5症状改善。会诊后1年内有不到15％的患者死字，死因主如若神经功能恶化。

7. SOX1抗体：SOX1抗原存在于成东说念主小脑的贝格曼胶质细胞的细胞核中。SOX1属于DNA团结转录因子眷属，基因编码的SOX被分手为A-H的8组。SOX1、SOX2和SOX3属于B1组，即在成年的神经系统也在SCLC中抒发。

SOX1抗体单独出面前不行辅导癌症存在，但是当它与VGCC抗体共存时引起LEMS，不错掂量SCLC的存在。近来议论发现，SOX1抗体更常出现于VGCC所致的副肿瘤性LEMS（64％），而有数于特发性LEMS或单纯的SCLC（22％）。由于临床症状难以鉴识，因此SOX1抗体主要用于区分特发性（无肿瘤）和副肿瘤性LEMS（SCLC存在）。SOX1抗体阳性提醒临床大夫应该寻找LEMS患者的潜在肿瘤（SCLC），提议在未能发现肿瘤的情况下要依期监测。

8. 抗Zic4抗体：抗Zic4抗体的靶抗原Zic4卵白属于5个锌指卵白眷属（Zic1，Zic2，Zic3，Zic4和Zic5），由Zic基因眷属编码。Zic4基因抒发于成年小脑，与其他Zic基因在小脑发育经由中共同起作用，Zic基因突变将导致神经功能缺损。

抗Zic4抗体主要存在于小脑颗粒层细胞的细胞核中。在检测时发现，抗Zic4抗体很少单独存在，跨越80％的抗Zic4抗体与其他的SCLC探究的副肿瘤神经抗体共存（如ANNA-1，CRMP5）。抗Zic4抗体可引起多种神经症状，主如若小脑性共济失调。抗Zic4抗体阳性患者92％追随SCLC。

1. VGCC抗体：VGCC抗体与细胞外抗原团结，平直拮抗P/Q型钙离子通说念，主要在浦肯野细胞胞浆和SCLC中抒发。突触前膜的P/Q型VGCC与乙酰胆碱开释减少导致的骨骼肌无力探究，这种神经肌肉疾病被称为LEMS。LEMS中约一半的患者是副肿瘤性的，绝大多数是始终抽烟的男性，SCLC为潜在的肿瘤。和谐肿瘤可使这些患者的神经症状缓解，从而较不伴肿瘤的LEMS预后更好。如果莫得发现归隐性的恶性肿瘤，提议依期监测，相称是有始终抽烟和（或）合并自身免疫性疾病的大于50岁的老年患者。如前所述，有SOX1抗体与VGCC抗体均阳性的LEMS患者激烈辅导SCLC的存在。

2. NMDA受体抗体：NMDA受体由4个NR亚基构成，每个亚基的相对分子质地约100000，它们共同形成离子通说念受体。两个NR1亚基构成甘氨酸的团结位点，而两个NR2亚基构成谷氨酸的团结位点。NMDA受体激活可促进细胞内Ca2+浓度增多，从而开动一系列的细胞内事件。议论已标明NMDA受体抗体能阻碍突触前膜γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元受体，导致GABA开释减少，搁置对突触后膜谷氨酰胺能传递的阻碍，纵容使脑内开释过量的谷氨酸从而增多神经元的振作性毒性。

NMDA受体抗体团结在海马的分子层和小脑的颗粒层。连年来发现一种严重但和谐灵验的脑炎——NMDA受体脑炎与NMDA受体进击亚基NR1的抗体探究。患者大多数为儿童或年青女性，且不发展为典型的LE。因急性发作的焦急症、活动转换等症状患者发轫在精神科门诊就诊或入住精神科，后患者因抽搐、心律失常等症状，而住进重症监护病房。NMDA受体脑炎患者中卵巢畸胎瘤的发生率在18岁以上的女性（56％）较14岁以下的女孩（9％）高。尽管症状严重而且无为需要长工夫的重症监护，但75％的患者不错迷漫规复或仅有轻度后遗症。实时和谐肿瘤（无为纠合免疫疗法）比那些因为漏诊而莫得摄取和谐或仅摄取免疫和谐的患者的神经功能规复得要更快更迷漫，况且莫得复发。

这些副肿瘤神经抗体关于PNS的会诊有进击作用。一些抗体的出现很猛进程上能辅导存在某些类型的肿瘤，见表1。NMDA受体抗体引起NMDA受体脑炎，与卵巢畸胎瘤探究；Yo抗体导致小脑变性，在女性患者中辅导乳腺癌或卵巢癌；Hu抗体在始终抽烟合并周围精神病的患者中出现高度辅导SCLC；SOX1抗体对会诊副肿瘤性LEMS有决定性酷好酷好。可是，值得属宗旨是，这些神经抗体也不错存在于非PNS的肿瘤患者中。最近，在欧洲一项大型的议论中，仅有80％的患者佩带副肿瘤神经抗体。跟着更多抗体的发现，这一比例会有增高趋势，但在临床的旧例会诊中，抗体阴性患者的会诊仍濒临遍及的挑战。因此，副肿瘤神经抗体的会诊价值一定要团结临床融会和其他的赞助搜检如正电子放射断层影相术（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）进行判断。此外，副肿瘤神经抗体还能判断PNS的和谐着力与预后。PNS的和谐包括肿瘤和调和免疫和谐，副肿瘤神经抗体的类型决定着免疫和谐的响应，依赖B细胞介导的II组抗体对免疫和谐的着力更好。

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中华考试医学杂志  2015年12月第38卷第12期

作家：刘竞丽  秦超（广西医科大学第一从属病院神经内科）

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